Vzniku muzea ve Veselí nad Moravou předcházelo v roce 1906 založení "Muzejní společnosti pro Slovácko a Veselí nad Moravou". Tato společnost se snažila pod vlivem kulturní a společenské aktivity na Moravě na konci devatenáctého a počátku dvacátého století shromažďovat a uchovávat především národopisné a historické památky a zajímavosti mající vztah k městu a okolí. Od počátku byly sbírkové předměty pro budoucí muzeum shromažďovány ve škole. V těchto prostorách byla také 2.května 1910 zpřístupněna první stálá muzejní expozice. Na sběrné i prezentační činnosti muzea měli hlavní zásluhu především místní učitelé, zejména Josef Homola a Andělín Odstrčil.

Muzeum po druhé světové válce několikrát mění své sídlo. Až v roce 1957 získává nynější budovu na Bartolomějském náměstí. Přesto až do roku 1993 není jediným uživatelem budovy, zásadně rekonstruované v letech 1978 - 1986. V letech 1949 - 1960 muzeum plní funkci okresního muzea a řídí pobočky ve Strážnici, Bzenci a ve Velké nad Veličkou. V roce 1964 se stává detašovaným pracovištěm Okresního muzea v Hodoníně - dnes Masarykova muzea. Nová stálá expozice nazvaná "Od Doubravy po Javořinu", rozdělená na část archeologickou, historickou a etnografickou, je zpřístupněna veřejnosti od počátku června roku 1988.